骨質疏鬆症藥品，雙磷酸鹽，一類很獨特的藥品

骨質疏鬆症的藥品中，有一類叫雙磷酸鹽(bisphosphonates)，例如alendronate口服一日一粒10 毫克，risedronate一日一粒5毫克，ibandronate口服一日一粒2.5毫克。几年後，前兩個藥品有一种新型製劑上市，也是口服，但七曰服用一粒70或35毫克。 Ibandronate也有新製劑上市，口服但一個月一粒150毫克。這些新型製劑的劑量和每次服藥的間隔時間，與原型製劑，差別這麼大，一次吃七倍量，甚至六十倍量卻不會中毒，而且只需七曰一服甚至一個月一服，還有效，原理到底何在？它又有什麼好處？

首先，為什麼不會中毒？原因有數層，其一是，雙磷酸鹽化學上是陰離子化合物，極性很大，不會輕易進入一般細胞，因此對一般組織的毒性很小，對肝腎沒有不良反應。其二是，正因為它不會輕易進入細胞，口服後在胃腸中的吸收非常差，大致只有0.6%。不管吃多少，上至六十倍，吸收都只有0.6%左右。這個吸收率是超低的，如果是一般藥品早就被淘汱，可是對雙磷酸鹽，還是很有用。其三是，它的吸收雖低，但是一旦進入血液馬上集中到骨骼，緊緊地粘在骨質上，既使一次吃七倍或是六十倍的量，總吸收量增高几十倍，吸收進去的藥也都集中到骨骼，血中的餘量，還是遠遠沒達到中毒的濃度。因此，表面上看來，一次吃進去的量雖很大，最終的血中濃度還是很低，仍不會中毒，不致危害其他組織。

几年來臨床使用的經驗，証實了這個几無毒性的特性。一週或一月一次服用多量，產生的一般性不良反應，與一日一次服用少量的結果，並無差別，與沒服藥的對照群結果，也几無差別。另外，這類藥品的一個獨特副作用--吞服時，若在食道停留太久，會刺激傷害食道--如果服藥方法正確得當，發生率也沒有因劑量增加而增大。此外，一次吃大劑量後，胃腸不舒服的感覺，與吃小劑量的結果，差不多，都很小。一次吃七倍量，甚至六十倍量，的確不會中毒。

其次，它們的藥效為什麼那麼長？更主要原因是，它與骨骼緊密地粘合，從骨骼上游離出速率很慢。雙磷酸鹽類藥品口服後，在胃腸系統的上半段，吸收進入血液，然後很快從血液中消退，几小時後90%就不見了，一半經由腎臟排出，另一半廣泛附在骨骼各部位。粘在骨骼上的藥，慢慢游離回到血液，減少一半，所費的時間，alendranate長達几個禮拜(Ibandronate 更長)。到了服藥後的後期，這個半衰期更長了。老鼠試驗結果估計alendronate約200天，ibandronate約450天。因此，在一週(或是一個月)內，藥品粘在骨骼上的量，還足夠可保持藥效。一個禮拜(或一個月)再補充一次，就可以補足減少的量。

人体骨骼的外表層，日夜不停在拆除建造，汱舊換新。負責建造的是造骨細胞(osteoblast)，負責拆除的是蝕骨細胞(osteoclast)。骨骼表面的某一小部位，開始它的拆除作用後，骨骼表面的細胞先消退，骨質成分(Hydroxyapatite) 暴露出來，蝕骨細胞移動到這裡，接觸到骨骼後，開始侵蝕骨質，約一兩週後形成一個小坑，然後蝕骨細胞離開，造骨細胞移入，開始填補新的骨質，約二週後，補足填平，再礦質化織密骨質，完成一個循環。正常年輕人侵蝕與填補功能平衡相等，骨質一直維持緊密。但是有些疾病以及某些年長女人因停經女性賀爾蒙減少，骨質的填補換新與拆除侵蝕變得不平衡，拆除的多建造的少，骨質逐漸疏鬆。此時，如果能夠設法阻止，蝕骨細胞侵蝕骨質，骨質就可維持原來的緊密，不會逐漸疏鬆。雙磷酸鹽類藥品，正有此功效，它能抑制蝕骨細胞，對骨質的侵蝕。

當骨質成分暴露出來，蝕骨細胞移動到這裡，接觸到骨骼時，血液中若有雙磷酸鹽類藥品，它會大量往該處集中，並緊密地粘合在上面。在蝕骨細胞與裸露骨質的接觸局部區域，藥品的濃度變得很高，有一部分會被蝕骨細胞包吞進入細胞內，阻斷細胞內的一連串生化反應，而使蝕骨細胞原有的侵蝕功能喪失，不再吸收骨質。只要在這個接觸局部區域的藥品還足夠多，蝕骨細胞的侵蝕功能，就會繼續被抑制。既然這類藥品，粘合在骨質的時間，如上述，長達几週几個月，在這期間內，這個抑制功能就一直維持著，藥效也就有一週(或是一個月)這麼長。

有些女人因停經後，骨質逐漸疏鬆，有一天不慎跌倒，很容易就發生骨折，嚴重影響生活品質及健康生命。為防止這一連串後遺症發生，長期服用這類藥品，來強固骨質，預防及早期治療骨質疏鬆，以降低跌倒骨折机率，是一個方便又有效的方法。十几年來累積的結果証實，如果長時期，按時按正確方法服藥，骨折發生率可以減少50-60%，預防效果可說很好。

可是，早期的製劑，每日服用一粒，很不方便。為了防止對食道的刺激傷害，以及為了確保那僅有的0.6%吸收率，必須早上起床後空腹，與兩三百毫升白開水一起服用(以確保藥品不停留在食道)，且吃完藥後，半個鐘頭內不能躺下必須直立(以避免含有藥品的胃液逆流到食道)，也不能並服任何飲料食物(以避免它們妨礙藥品吸收)。這些規定很不好遵循，病人常沒法按正確方法吃藥，藥效打了很大折扣。另一方面，這病無症狀不痛不癢，病人常常忘了按時服藥，無法持續地長期服用，以致功虧一簣，不慎發生骨折比率還是沒太大改善。

有了這种一週或一月服用一次的製劑，雖然服藥方法還是要遵循那些規定，但是服藥次數減少很多，病人就比較容易長期按時按正確方法吃藥。另一方面，如果不慎食道有了傷害潰瘍，通常大約一週內會癒合。一週或一月服藥一次，可以避免惡化食道傷害。這也使病人願意繼續服藥，終而使這類藥品預防及治療骨質疏鬆症的效果，得以全面發揮，確保骨折發生率降低。臨床統計結果確有改進。

最近几年，曾有研究報告三個月靜脈注射一次ibandronate的使用結果。最近一兩年，更有研究報告一年注射一次新藥zoledronate的結果，結論都是安全又有效。它們安全不會中毒的原因以及藥效會那麼長的原理，跟上述的原理一樣，只是在這裡是靜脈注射，吸收是百分之百而不是0.6%。藥效很強，劑量很少只有几個亳克而己。靜脈注射將藥品輸入人体，不必擔心吸收的問題，一年注射一次，不必擔心病人會不會長期服藥，可以保証藥效如預期地發揮，骨折發生率如預期地降低。但它們是直接注射進入人体，安全性必須得到充分証實，才能安心使用。特別是，最近一兩年發現這類藥品對牙齒有少見的不良反應(如齒槽骨顎骨壞死)，更要得到足夠資料，証實安全，才能安心使用。果真能如此，這個新藥加上新用法，靜脈注射，就可以好像疫苗一樣，有長期性的預防功能，一年注射一次，方便有效又安全，預防骨質疏鬆症，降低骨折發生率，造福廣大的年長者。

後記：這個獨特的原理，己有人利用來研發，治療骨骼方面疾病的藥物。有人把 estradiol,prostaglandin E2,diclofenac,cisplatin等化合物，連結到雙磷酸鹽上，期望它能長時間且獨特地粘合在骨骼上，選擇性地治療骨骼有關的疾病.此外，己有人成功地把放射性元素135Sm,186Re與雙磷酸鹽結合，作成放射性藥品，集中到骨骼，專門治療骨骼方面的癌症，或是用於骨骼方面的造影診斷。